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机体抗病毒免疫的作用原理
点击次数:249 发布日期:2020-1-29  来源:微信个人公众号: 闲谈 Immunology

前言

病毒是专性的细胞内寄生,需要在宿主内复制,并促进它们传播到其他地方。在人类中,大多数临床相关感染来自其他动物,这一过程仍在继续。最近的例子包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒、SARS病毒,ZIKA病毒,新型冠状病毒等。

病毒感染很少是直接致命的,即使它们对单个细胞具有高度的细胞溶解性。

死亡率通常发生在病毒物种间跳跃、病毒经历重大抗原变化(即流感病毒)或宿主免疫受损时。
 

病毒进入及感染

机体组织产生大多数病毒的进入和感染的障碍。其中最有效的是皮肤和粘膜表面提供的机械屏障,以及肠道的化学敌对环境 。

许多常见的人类病毒病原体通过胃肠道进入,包括轮状病毒、肠腺病毒和甲型肝炎病毒(HAV)。这些通常是通过人与人的接触或受污染的食物和水传播的。

由流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的呼吸道感染通常通过气溶胶飞沫传播,以及人与人之间的接触传播。

许多疱疹病毒针对皮肤或粘膜,如单纯疱疹病毒(HSV)和VZV。尤其是HSV,可以通过小的割伤和擦伤感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮肤。其他疱疹病毒,如Epstein-Barr病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV),以粘膜为靶点。CMV也可以从母亲垂直传播到婴儿,很少通过输血。人乳头瘤病毒(HPV)针对皮肤和粘膜,导致疣,并可能转化细胞,诱发癌症,如宫颈癌。

一些病毒,如西尼罗病毒、登革热病毒、半林病毒和齐卡病毒,可以通过昆虫媒介进入皮肤。

艾滋病毒和乙型肝炎病毒(HBV)通常通过性接触传播。艾滋病毒、HBV和丙型肝炎病毒(HCV)也可以通过输血或受污染的针头直接进入血液传染给人类。 

大多数人类病毒只在某些靶组织中复制,主要由病毒受体分布的决定。许多病毒使用两种受体,如CD4共受体和趋化因子受体CCR5在HIVT细胞上的表达。 

在附着到细胞受体后,病毒可能与细胞膜融合或内吞,然后通过与囊泡膜(包膜病毒,如HSV和HIV)融合进入细胞质或细胞核,或在细胞质中一次跨细胞膜或诱导内吞囊泡裂解(无核病毒,如Norwalk病毒和脊髓灰质炎病毒)。 

然后,病毒利用宿主细胞机制和专门的病毒编码蛋白在细胞内快速复制。一旦它们在细胞内繁殖,许多病毒就会诱导细胞溶解,以促进新的传染性病毒(例如,痘病毒、脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒)的释放。

在细胞不死亡的情况下,其他病毒通过细胞膜从受感染的细胞中释放出来(例如艾滋病毒和流感病毒)。然而,病毒进入人体后,会遇到许多先天防御,并激活适应性免疫。

通过疫苗,成功利用这些防御手段,仍然是战胜许多病毒感传染疾病的核心方法,特别是那些导致慢性感染的病毒,如HIV和HCV.


天然免疫
病毒感染引起宿主广泛的防御机制,先天防御可以阻止或抑制初期感染,;は赴馐芨腥,或消灭病毒感染的细胞。
先天机制早在适应性免疫的效应变得活跃之前就已出现,但它们对于通过激发促进免疫细胞活化的炎症,来启动适应性免疫是至关重要的。
先天免疫防御是通过模式识别受体(PRRS)启动的,它识别病原体相关分子模式(PAMP),包括Toll样受体(TLR)家族的跨膜受体、两个细胞内受体家族(NOD样受体(NLRs)和RIG-I样解旋酶(RLHs)),以及黑色素瘤-2(AIM2)中缺失的传感器分子。
此外,环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶cGAS、DDX41、IFI16和z-DNA结合蛋白1(ZBP1)分子可以感知细胞质DNA。
这些细胞传感器促进IL-1,IL-18、I型(α/β)-IFN)、干扰基因和炎症细胞因子及趋化因子的表达。TLRs是由许多细胞表达的细胞表面或内小体膜结合蛋白,包括树突状细胞(DCS)、巨噬细胞、淋巴细胞和实质细胞。
在大多数细胞类型中,TLRs的表达在很大程度上是可诱导的,一些(TLR7/8/9)在专门的浆细胞样DCS高水平上表达,以快速产生IFN。 
不同的TLR分子识别特定的病毒产物,如单链和双链RNA(TLR3和TLR7/8)或双链DNA(TLR9),如下图:


 
视黄酸诱导基因I(RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因(MDA-5)介导病毒核酸的细胞质识别。这些激活线粒体抗病毒信号(MAVS),以刺激干扰素-I生成,并激活炎症小体,而炎症小体是促进caspase的激活,并诱导促炎症的IL-1β和IL-18产生的分子复合物。
NLRPs是PAMPS的第二类胞浆传感器,通过适配器蛋白ASC激活炎症小体。这些包括NLR P(或NALP)、NOD和IPAF/NAIP受体。有三种主要的炎症体参与了抗病毒免疫:NLRP3炎症体、RIG-I炎症体和AIM2炎症体。先天防御系统由多种细胞成分和许多特殊蛋白质组成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs,他们通过I型IFN受体发挥作用,并引起100多种基因变化。这种“抗病毒状态”的后果之一是抑制细胞蛋白质合成和防止病毒复制。
多个白细胞亚群参与先天防御,包括巨噬细胞、DCS、中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK)、自然杀伤T细胞(NKT细胞)和γδT细胞。此外,组织细胞,包括成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞,通过产生先天细胞因子,包括IFN-I和IL-1,表达PRRS并对病毒感染作出反应。INF-I是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的关键联系通过激活DCS和T细胞,以及;细胞免受NK细胞介导的攻击。干扰素-I还能激活NK细胞并诱导其他促进NK反应的细胞因子,如IFN-γ和IL-12。NK细胞产生促炎细胞因子,可以杀死感染细胞并与DCS相互作用,是抵御病毒的重要组成部分。
NK细胞对小鼠和人类CMV的抗性很重要,可能对HIV、流感病毒和埃博拉病毒也很重要 。通过杀死CD4T细胞和间接调节细胞毒性T淋巴细胞(CT L)反应,NK细胞也可以控制对病毒适应性免疫反应。NKT细胞可能对某些病毒,如流感病毒,提供一些抗原特异性的天然免疫;。
几类天然宿主蛋白在抗病毒防御中起作用。其中包括天然抗体,这种抗体可能在防御某些病毒感染方面起作用,还包括pentraxins和补体蛋白。有些病毒可能被激活补体直接灭活,或被结合和吞噬了补体结合病毒的吞噬细胞破坏。病毒感染诱导的几种促炎细胞因子和趋化因子在防御中也起着关键作用。其中最主要的是IL-1和IL-1家族的其他成员,包括IL-18和IL-33。
这些细胞因子影响先天和适应性免疫细胞,并在抗病毒防御中发挥关键作用。其他抗病毒细胞因子在感染后早期产生,如TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-6和趋化因子,如MIP-1α。
特别是,IL-12是NK细胞中IFN-γ的有效诱导剂.炎症趋化因子也可能通过在感染部位协调巨噬细胞、中性粒细胞、DC和NK细胞的反应,在先天抗病毒防御中发挥重要作用。 
不仅先天免疫的这些成分参与了对病毒的初步;;几个成分(例如PPRs;细胞因子IFN-I、IL-1、IL-33和IL-12;以及吞噬细胞,包括巨噬细胞、单核细胞和DCs)有助于塑造随后对病毒病原体的适应性反应的性质和有效性。
例如,DCS需要先天信号,如IFN-I和IL-12,才能成熟和产生最佳的T细胞激活.此外,响应病毒的CD8T细胞需要IFN-I和IL-33信号来扩展和形成记忆。
病毒感染引起的先天反应的大小和类型都对适应性免疫反应的产生有着明显的影响。
 

 
适应性免疫
先天免疫通常只会减缓而不是停止病毒感染,给适应性免疫反应创造时间。
适应性免疫的两个主要部分,抗体介导和T细胞介导,主要针对不同的靶点.
抗体通常通过与游离的病毒颗粒结合而发挥作用,阻断宿主细胞的感染 。
相反,T细胞的作用主要是识别和破坏病毒感染的细胞,或启动炎症反应。由于所有病毒都在细胞内复制,而且许多病毒可以在细胞间直接传播,而不会重新进入细胞外环境,因此感染的解决更多地依赖于T细胞功能而不是抗体功能 。然而,广泛中和抗病毒抗体具有有效治疗许多不同人类感染的潜力,包括HIV、流感病毒和埃博拉病毒。
最近的进展使研究人员能够分离和鉴定人类针对这些病原体和其他病原体的单克隆抗体,为新疗法提供了前景,并为疫苗设计提供了重要的见解.抗病毒抗体作为抗再感染的免疫;て琳弦彩欠浅V匾。主要是入口处(通常是粘膜表面)有抗体,这与流感、HSV和艾滋病毒感染特别相关.然而,如何产生能引起最佳抗体反应的疫苗,包括广泛的中和抗体,仍然是一个尚未解决的重要问题。
适应性免疫的启动密切依赖于激活抗原提呈细胞(APC)的早期先天机制,主要是DCs。通过趋化因子和细胞因子信号将APC和淋巴细胞吸引到淋巴组织中,并在那里保留几天,以促进有效的细胞间相互作用。
次级淋巴组织的结构通过支持性基质细胞网络和局部趋化因子梯度支持适应性免疫系统细胞之间的协调相互作用。
诱导事件发生在淋巴结引流感染部位或脾脏,如果病毒进入血液。病毒抗原传递到淋巴结通常发生在DCS中。有些病毒会损害APC的功能,如HSV和麻疹病毒,从而抑制DC的成熟。
在脾脏和淋巴结,B细胞滤泡,T细胞区,B细胞遇到抗原后激活。一些活化的B细胞成为短寿命的浆细胞,而另一些则移动到B细胞卵泡的边缘,并通过在B细胞MHCII类分子上呈递抗原肽与抗原特异性辅助CD4T细胞相互作用。
这些BCL6依赖的CD4T滤泡助剂(Tfh)细胞是专门为B细胞反应提供帮助的细胞,是促进和调节B细胞反应所必需的。
活化的B细胞在CD4Tfh细胞的帮助下启动生发中心(GC)反应,确保体细胞的高突变和亲和力成熟,以选择高亲和力、产生抗体、长寿命的浆细胞以及记忆B细胞。
在分子水平上,转录因子Blimp-1、XBP-1和IRF-4的上调决定了浆细胞的形成,而Pax-5的表达则描述了注定要进行GC反应的B细胞和记忆B细胞谱系。  
抗体结合表达在天然蛋白质表面的表位,阻止病毒附着或渗透到目标细胞。之后通过CDC或者ADCC的作用,裂解病毒。偶尔,抗体结合病毒的FC受体结合可能导致感染,并导致更严重的组织损伤,发生在登革热和HIV感染。参与;と颂逭衬け砻娴目固逯饕欠置谛悦庖咔虻鞍譇(IgA),但血清衍生的IgG也可能具有;ぷ饔,特别是在阴道粘膜等部位 。
这两种抗体同型主要作用于阻断上皮细胞的感染,尽管在某些情况下,抗体可以将抗原从体内通过上皮细胞转运到体外 。
与血清抗体相比,粘膜抗体的持续时间要短得多,这在一定程度上解释了为什么对粘膜病原体的免疫通常比对全身病毒感染的免疫时间短得多。
总结抗感染免疫如下表
 

 
免疫记忆
免疫记忆是适应性免疫的主要特征。疫苗学的目的是诱导长期免疫记忆,以防止再感染 。在感染某些病毒后,记忆可能会异常长寿,可能对宿主的生命有影响(黄热病和天花病毒 )。 
记忆的定义是特异性淋巴细胞和产生抗体的浆细胞的持续存在,而不是抗原的持续存在,以诱导淋巴细胞的持续激活。
对病毒的体液记忆涉及骨髓中的长寿命浆细胞,这提供了一个持续的低水平血清抗体来源。体液免疫的维持也涉及一群稳态维持记忆B细胞,这可能是维持稳定数量的长寿命浆细胞所必需的。记忆T细胞池由细胞因子IL-7IL-15控制的低水平稳态分裂调节。对于记忆体CD8T细胞来说,IL-7对于存活是至关重要的,而IL-15对于维持记忆体T细胞池大小的低水平增殖是至关重要的。
 

效应和记忆T细胞分化?乖碳だ┐笮вο赴,其中大多数在收缩期死亡。随着时间的推移,形成的效应记忆T(TEM)细胞逐渐转化为中央记忆T(TCM)细胞,表面标记表达发生相应的变化。一些效应T细胞发展为驻留记忆T(TRM)细胞,这些细胞持续存在于组织中,不再进入循环。
 

 
记忆CD8和CD4T细胞的独特亚群存在于周围组织中,位于先前病毒感染的部位,并提供快速;ひ悦庠俅胃腥。比如单纯疱疹病毒(HSV)感染后,组织驻留记忆CD8T细胞(TRM)仍定位于皮肤表皮。组织驻留记忆CD4T(Tem)细胞继续通过皮肤真皮层迁移,进入血液和淋巴组织。


病毒免疫逃避的机制
许多病毒,采用减弱免疫或延迟的策略来规避免疫系统的各种防御机制,使它们有时间进一步复制或逃避监测。
具体机制及实例见下表
 


 

低水平持续感染引起T细胞衰竭,可以参考之前文章:免疫治疗核心概念:CD8T细胞耗竭(T Cell Exhaustion)



评:
SARS,H7N9,H5N1, 2019-nCov, MERs......病毒肆虐,不断给人类提醒,写点基础的东西,供大家这两天在家无聊时看看。
疫苗开发,可以参考之前文章:反向疫苗学2.0升级版:基于抗原结构的疫苗设计及案例。
新型冠状病毒防治请阅读国家官方指南。

参考文献
  1. Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.

  2. Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.

  3. Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.

  4. Barry T. Rouse, Scott N. Mueller,Host Defenses to Viruses,Clinical immunology,Book • 5th Edition • 2019

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